2022-09-02今日SH688266股票最新净值和交易情况

柳叶刀找脊梁：

　　jak抑制剂，辉瑞上市了俩，礼来一个，艾伯维一个，天晴一款首仿。。。。今天安斯泰来又一款，然后bms在报产，泽璟制药有一款在报产。。正大天晴在做氚带等恒瑞医药的jak上市，上市既pdx。。。。。。后边的il17，il23也差不多我觉得恒瑞医药后续产品上市能把集采的坑填上就不错了。。。增长挺难

泽璟制药-U(SH688266)：

　　泽璟制药投资者关系活动记录表(2022年8月) 网页链接

每日经济新闻：

　　每经AI快讯，有投资者在投资者互动平台提问：公司准备定增不超过3600万股，而项目需要募集资金14.5亿，以目前的股价根本不可能，公司怎么处理。

　　泽璟制药(688266.SH)8月31日在投资者互动平台表示，公司再融资计划目前正在交易所审核过程中。

　　(记者 毕陆名)

　　免责声明：本文内容与数据仅供参考，不构成投资建议，使用前核实。据此操作，风险自担。

　　每日经济新闻

泽璟制药-U(SH688266)：

　　同花顺(300033)金融研究中心8月31日讯，有投资者向泽璟制药提问， 请问董秘，我看中报的财务，为什么公司药品销售费用那么高，卖药金额才一个来亿，而销售费用得九千万左右?这样的成本是不是有点高啊?公司是不是考虑控制成本的问... 网页链接

泽璟制药-U(SH688266)：

　　同花顺(300033)金融研究中心8月31日讯，有投资者向泽璟制药提问， 董秘，你好!前几天，贵司公布某药正在准备2项现场核查，现在，各自的进展或结论如何? 另外，多纳非尼使用效果如何?医院(医生)或病患评价怎么样? 公司回答表示... 网页链接

泽璟制药-U(SH688266)：

　　同花顺(300033)金融研究中心8月31日讯，有投资者向泽璟制药提问， 尊敬的董秘：投资者担心明年上市的凝血酶和杰克替尼会像多纳一样为了进医保而砍价六至八成，那真的是中国创新药企的悲哀。不要谈什么以量补价。从恒瑞、甘李，通宝... 网页链接

泽璟制药-U(SH688266)：

　　同花顺(300033)金融研究中心8月31日讯，有投资者向泽璟制药提问， 你公司准备定增不超过3600万股，而项目需要募集资金14.5亿，以目前的股价根本不可能，公司怎么处理 公司回答表示，尊敬的投资者，您好!公司再融资计划目前正在交易... 网页链接

吴老师股票合作1：

　　杰克替尼新冠适应症IND 申请获受理,新冠小分子药物市场广阔。杰克替尼是公司自主研发的一款新型JAK 抑制剂类药物,已发现可通过抑制新冠病毒引起的全身过度免疫炎症反应,达到治疗重症肺炎的目的。此外,体外试验显示杰克替尼可以抑制AP2相关蛋白激酶1(AAK1)活性,阻止呼吸道病毒通过内吞作用进入机体,以及病毒的细胞内组装。我们认为,考虑到巴瑞替尼已于5 月获FDA 正式批准用于需要氧气支持的住院成人COVID-19 患者,JAK 抑制剂用于新冠治疗可谓取得里程碑式进展。鉴于杰克替尼与巴瑞替尼相似的作用机制和靶点,我们强烈看好杰克替尼未来获批新冠适应症的预期。新冠适应症有望进一步拓宽杰克替尼的市场空间,随着疫情的反复和迁延,药物放量值得期待。

　　医保以量换价+商业化团队建设+适应症落地,多纳非尼放量值得期待。重磅品种多纳非尼2021 年上市半年便实现1.6 亿元销售收入,初露锋芒。三重逻辑看好多纳非尼未来发展,第一,多纳非尼于2021 年底纳入医保目录,2022 年实现快速放量,Q1销售量较四季度环比增长60%;第二,公司加大多纳非尼商业化团队的建设,2022Q1新增超百名一线销售人员,进院和放量正在稳步推进;第三,多纳非尼后续适应症逐步落地,局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌适应症已提交NDA,有望于今年获批上市。我们认为,随着多纳非尼医保和医院准入的推进,叠加后续适应症的落地,有望长期为公司业绩赋能。

　　外用重组人凝血酶竞争格局良好,未来市场可观。生物止血药外用重组人凝血酶Ⅲ期临床结果达到预设主要终点,公司已经递交上市许可申请。该药品是国内唯一处于试验阶段的重组人凝血酶,竞争格局好,临床数据显示止血效果好,具备广泛应用于外科止血的潜力。根据Frost&Sullivan 预测,我国外科手术局部止血市场规模约80亿元,叠加凝血酶属于《国家临床必需易短缺药品重点监测清单》中的品种,我们认为,重组人凝血酶上市后将为止血药市场带来新的选择,有望分得可观市场。

吴老师股票合作1：

　　盐酸杰克替尼具有新冠治疗潜力。杰克替尼是公司自主研发的一种新型JAK 抑制剂类药物，属于1 类新药，公司拥有该产品的自主知识产权。

　　杰克替尼对多种Janus 激酶包括JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2 具有显著的抑制作用。药效学和临床研究结果已显示杰克替尼能够显著抑制多种免疫炎症疾病的发生和发展。新型冠状病毒感染能够引起部分患者出现全身过度免疫炎症反应(细胞因子风暴)或肺组织炎症，进而导致重症肺炎，甚至危及生命;杰克替尼可以通过抑制这些过度免疫炎症反应，达到治疗重症肺炎的目的。另外，体外试验结果显示杰克替尼还可以抑制AP2 相关蛋白激酶1(AAK1)活性，从而阻止呼吸道病毒通过内吞作用进入机体，以及病毒的细胞内组装。

　　盐酸杰克替尼片目前正在开展多个炎症性疾病或纤维化疾病的临床研究。主要研究包括骨髓纤维化(III 期)、芦可替尼不耐受的骨髓纤维化(IIB 期注册临床试验)、芦可替尼复发/难治的骨髓纤维化(IIB 期临床试验)、重症斑秃(III 期)、强直性脊椎炎(II 期)、中重度特应性皮炎(II 期)、特发性肺纤维化(II 期)、移植物抗宿主病(II 期)及中重度斑块状银屑病(II 期)等。杰克替尼治疗骨髓纤维化获得了美国FDA的孤儿药资格认定，在美国的I 期临床试验已经启动。

E药经理人：

栏

目

介

绍

　　进入“十四五”，中国医药创新发展也来到新阶段。创新应该如何升级，什么样的创新才能代表新阶段的发展特征成为这个周期内行业的主要命题。作为中国医药创新生态中必不可缺的一环，资本的支持对于中国医药创新发展起到了重要的作用。

E药经理人·微解药APP隆重推出《投资人去哪儿》栏目，邀请知名投资机构操盘手，分享他们对于创新赛道的洞察和理解，以及他们眼中能够代表未来创新方向的新生力量。

　　在此背景下，

直播链接：

【第四

　　直播时间8月29日(周一)20:00

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欢迎进群参与讨论

嘉宾简介：

宋高广 北极光创投合伙人

　　获得中国医学科学院&北京协和医学院博士学位，拥有10年以上的医药行业以及医疗投资工作经验，负责北极光创投医药和生物技术方面以及消费医疗等方面的投资管理工作，在医疗健康领域拥有丰富的战略规划和投资经验。

　　其主导参与投资的案例包括：泽璟制药(688266) 、怡道生物、信念生物、纽福斯生物、麦科奥特、劲方医药、诺杰贝生物(NGGT)、珈凯生物，博思德和超视计等。

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第1期｜选择创新才最有可能穿越行业的起起伏伏

第2期｜数字驱动医疗新增量

第3期｜siRNA药物：颠覆性生物医药平台型技术

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泽璟制药-U(SH688266)：

　　同花顺(300033)金融研究中心8月26日讯，有投资者向泽璟制药提问， 董秘好，请问盐酸杰克替尼是否准备申请带条件上市? 公司回答表示，尊敬的投资者，您好!基于盐酸杰克替尼已开展针对中高危骨髓纤维化的III期临床试验且经期中分析达... 网页链接

泽璟制药-U(SH688266)：

　　同花顺(300033)金融研究中心8月26日讯，有投资者向泽璟制药提问， 董秘，公司优势在研发，资本运作水平和营销能力均不及格。长期下去，一个好端端的公司恐怕就没了。建议在行业寻找强强联手机会。 公司回答表示，尊敬的投资者，您好... 网页链接

泽璟制药-U(SH688266)：

　　同花顺(300033)金融研究中心8月26日讯，有投资者向泽璟制药提问， 尊敬的董秘：公司今年的销售额最多只有3个亿，与年初制定的目标6个亿相差甚远!公司的市值管理也是做的稀烂，不管是交易额还是股价表现都是远远逊色于大盘。如此下... 网页链接

泽璟制药-U(SH688266)：

　　同花顺(300033)金融研究中心8月26日讯，有投资者向泽璟制药提问， 尊敬的董秘：通过中报可以看到贵公司之前说的以量补价不尽如人意。半年销售1个亿，全年顶多就是三个亿。这个销售收入和公司与股东当东的预期是有明显差异的。想请教... 网页链接

泽璟制药-U(SH688266)：

　　泽璟制药(688266)08月26日在投资者关系平台上答复了投资者关心的问题。 投资者： 尊敬的董秘：贵司早前递交了杰克替尼治疗骨髓纤维化适应症的上市前沟通申请，是否己经结束、什么时候可以向药监部门递交上市申请。谢谢 泽璟制药董秘： 尊敬... 网页链接

同写意：

　　编译丨苗三岁

　　编辑丨于靖

　　免疫治疗可谓当下肿瘤治疗的“流量担当”，相关治疗进展更是势如破竹。但在相关治疗中，大部分患者会出现不同程度的适应性免疫抵抗现象。

　　近日，一篇发表在Nature的文章引起热议，文章立足于免疫治疗机制，从AIR机制详细解读治疗机会，畅谈免疫治疗发展与展望，让我们看到了克服免疫治疗耐药的无限可能。

　　免疫反应可以识别、反应和消除癌细胞。然而，在癌症进展过程中，各种细胞和分子机制的发展，特别是在肿瘤部位，以适应免疫环境的变化，并最终克服免疫攻击，允许癌细胞的持续生长。这些被统称为“适应性免疫抵抗”(AIR)的机制，是癌细胞经历长时间适应并能够多样化的结果，在不同甚至相同病理类型的人类癌症中有着显著的异质。

　　目前，已有两项研究阐明了PD-1/PD-L1通路为AIR主要的机制，并有充分的证据表明其对在远端肿瘤未侵袭到的器官，重新刺激免疫治疗体系及肿瘤微环境(TME)可以有效限制抗肿瘤的免疫反应。尽管近年来，学者想通过将免疫疗法与现有的疗法的结合来提高疗效，然而，这些研究也只取得了很小的增量进展。

　　01 什么是AIR机制?

　　通过研究正常和癌症状态下的人类PD-1/PD-L1，可以了解到AIR的几个重要特征：

　　首先，尽管PD-1/PD-L1在血液和TME中通过被激活的T细胞广泛表达，在TME会选择性地表达PD-1/PD-L1，有一些表达PD-1/PD-L1的肿瘤而没有明显的T细胞浸润(称为IV型肿瘤); 其次，PD-1/PD-L1的表达可能会损害TME的免疫功能，而不是进行全身的免疫抑制。肿瘤细胞上的PD-1/PD-L1通过导死亡或激活的T细胞功能障碍，或使肿瘤细胞对T细胞的杀伤更有抵抗力，从而抵抗T细胞介导的破坏; 最后，PD-1/PD-L1通路似乎是一部分晚期癌症患者的主要AIR机制，尽管各种免疫抑制机制已经表明可以在TME中共存，但临床中仅抗PD-1/PD-L1治疗有明显治疗作用。

　　AIR机制不同于一般的免疫抑制机制，如由CTLA-4受体介导的机制。另一个例子是转化生长因子-β(TGF-β)，它除了在包括伤口愈合、血管生成和细胞生长在内的正常稳态机制中发挥广泛作用外，还抑制不必要的炎症和自身免疫。 除了PD-1/PD-L1通路外，TME中还存在其他的AIR机制，因为并非所有表达PD-1/PD-L1的肿瘤都可以通过抗PD-1/PD-L1来治疗。进一步的实验研究发现，有一部分TME中，T细胞等免疫反应的关键组分含量很少甚至缺乏，免疫效应并没有被激活，学术界将这些对免疫检查点抑制剂治疗无应答的肿瘤形象的称之为“冷肿瘤”。这些肿瘤也可能有独特的AIR机制，排除了TME中的免疫浸润。

　　因此，晚期癌症似乎可以同时或依次使用多种AIR机制来逃避免疫系统的攻击，而我们对癌症的AIR的理解仍处于起步阶段。

02 AIR的分类

　　据估计，平均而言，25%的实体肿瘤患者和40-60%的某些淋巴瘤患者，对目前的抗PD-1/PD-L1治疗的客观反应率(ORR)在不同类型的癌症中是变化很大的。

　　例如，在晚期黑色素瘤患者中为45%，但在晚期非小细胞肺癌患者(NSCLC)中约为20%，在胃食管交界处腺癌患者中仅为16%。而对黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)和肺癌的长期生存研究表明，5年生存率(OS)与良好的ORR直接相关。

　　基于AIR机制，我们预测抗PD-1/PD-L1治疗仅对TME中表达PD-L1且肿瘤被PD-1+T细胞浸润的患者有效，特别是CD8+T细胞。这种基于机制的预测，虽然尚未进行广泛的测试，但正获得临床研究的支持。

　　基于肿瘤免疫微环境(TIME)提出了四种不同类型的人类癌症，以更好地定义免疫状态，以预测肿瘤反应和对抗PD-1/PD-L1治疗的无反应或耐药性(图1)。肿瘤可分为四种类型：PD-1/PD-L1-/TIL-(I型);PD-1/PD-L1+/TIL+(II型);PD-1/PD-L1-/TIL+(III型);和PD-1/PD-L1+/TIL-(IV型)。

　　图1：对抗PD-1/PD-L1治疗的耐药性取决于肿瘤免疫微环境的类型

　　PD-L1的表达和肿瘤活检样本中肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的存在，已经确定了四种不同的肿瘤免疫微环境(TIME)类型，它们对适应性免疫抵抗(AIR)机制和治疗具有潜在的影响。

　　I型(图1a)：没有TIL的PD-L1-肿瘤，缺乏炎症，因为免疫细胞不在肿瘤部位积累。 II型(图1b)：伴有TILs的PD-L1+肿瘤，被认为是由PD-L1-PD-1通路介导的肿瘤适应性耐药性的范例。 III型(图1c)：PD-L1-肿瘤伴TILs。这些肿瘤表现为PD-1/PD-L1通路介导的TILs功能障碍。IV型(图1d)：无TILs的PD-L1+肿瘤，被认为是通过致癌途径内在诱导PD-L1表达的情况，这些表达可能容易被靶向。

　　理论上，I、III和IV型可能通过不同的策略转化为II型肿瘤，与抗PD-1/PD-L1治疗产生协同作用。

　　(1)原发耐药

　　由于TILs(特别是CD8+T细胞)尚未被作为患者的预测生物标志物，因此，PD-1/PD-L1+肿瘤被纳入TIME II型和IV型组。考虑到IV型肿瘤没有T细胞浸润，并且预计对抗PD-1/PD-L1治疗没有反应，所以不能仅根据PD-L1阳性来确定抗PD-1/PD-L1治疗的主要耐药性。

　　目前，研究尚不清楚哪些是决定抗性的关键细胞成分和分子成分。TME中CD8+和T辅助性1细胞(TH1)细胞的存在始终与更好的预后相关，这些细胞可能是预防原发性耐药性的必要细胞成分。然而，其他TIL成分(CD4+T细胞亚群、自然杀伤(NK)细胞、NKT细胞、B细胞、Treg细胞、γδT细胞以及先天淋巴样细胞)在TME中的作用研究还不明朗。此外，Treg细胞和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)的存在可能积极调节原发性耐药。

　　对TIME II型的细胞和分子分析进行综合分析，将有助于我们识别抗PD-1/PD-L1治疗原发性耐药患者。

获得性耐药

　　(2)

　　最初对抗PD-1/PD-L1治疗有反应的转移性黑色素瘤患者会随着时间的推移复发，在肺癌中也观察到类似的复发。因此，这些患者代表了对抗PD-1/PD-L1治疗的获得性耐药性。目前尚无明确的生物标志物或临床标准来预测复发，也没有报道收集大量的病例来证明其共同的机制来对抗PD-1/PD-L1治疗的获得性耐药性。这都是临床实践中面临的紧迫挑战。

　　在某些病例中，复发的患者在治疗暂停一段时间或化疗后，可以恢复抗PD-1/PD-L1治疗的反应。在这些病例中，获得性耐药性不能用肿瘤抗原突变或肿瘤变异的发展来解释。然而，肿瘤细胞可能会经历内在的变化，从而降低对免疫攻击的易感性。在一小部分复发患者中，功能缺失突变与获得性耐药性相关，如JAK1和JAK2的功能缺失突变，以及β2-微球蛋白(β2m)基因B2M73的截断突变。

　　其他抑制分子的上调也已被报道为获得性抗性的一种潜在机制。例如，甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2，也被称为TIM3)的表达增加，这是一种在小鼠肿瘤模型和两个临床样本中被发现的T细胞抑制受体，来对抗PD-1/PD-L1-1治疗耐药

靶点缺失耐药

　　(3)

　　缺乏PD-1/PD-L1表达的肿瘤都被归类为“靶点缺失”。在60%-85%的实体肿瘤中。存在靶点缺失的耐药性，这也是为什么只有一小部分患者对抗PD-1/PD-L1治疗有反应的一个主要原因。

　　图2：一些常见类型癌症中的肿瘤免疫微环境类型综述

　　I型和IV型在没有T细胞浸润的情况下，TIME IV型可以通过PD-L1的组成性表达与I型区分开来。因此，PD-L1的表达不太可能受TILs干扰素诱导。目前已知PD-L1的组成性表达与染色体9p24.1的遗传扩增有关，导致PD-L1、PD-1/PD-L1 L2和Janus激酶2(JAK2)(PD-1/PD-L1J扩增子)的过表达。

　　这些发现至少部分地解释了为什么一些病人患有PD-L1+肿瘤对抗PD-1/PD-L1治疗没有反应。因此，在肿瘤组织中同时检测PD-L1和PD-1(或T细胞信号)，以排除IV型肿瘤患者的抗PD-1/PD-L1单药治疗是很重要的。

　　肿瘤细胞表面有不同的抗原，但会由于频繁的基因上调和突变，从而导致肿瘤相关或肿瘤特异性的新抗原或者不能表达足够数量的肿瘤抗原，而使结果的体现不同。肿瘤抗原呈现的特异性缺陷可能造成抗PD-1/PD-L1治疗的耐药性，这些缺陷包括HLA表达下调、与抗原加工相关(TAP)转运蛋白的缺失、β2m缺失导致I类HLA形成的缺失或HLA94-96的表观遗传。

　　I型和IV型的主要AIR机制，可能是T细胞主动或被动地排除在TME之外。研究发现正常和肿瘤组织中的差异基因和蛋白表达，这表明肿瘤血管系统的改变是一些人“冷肿瘤”中T细胞排斥的主要机制之一。CD93及其配体IGFBP7的过表达而影响T细胞对肿瘤组织的通透性的变化，也可能是造成这种改变的原因，通过抗体阻断CD93和IGFBP7可以使肿瘤血管系统正常化，观察到B16小鼠黑色素瘤中浸润性T细胞的显著增加，从而帮助已建立的肿瘤的消退。

　　TIME III型肿瘤有T细胞浸润，但缺乏PD-L1的表达。因此，与I型和IV型不同，III型肿瘤可以招募T细胞，但这些细胞没有正常分化为完全成熟的T细胞。这一结果表明，在T细胞抑制中存在一种非PD-1/PD-L1 AIR机制。其中Siglec-15被确定为一种肿瘤诱导的免疫抑制因子，在TIME III型癌症中高度上调，与PD-L1的表达呈负相。在临床使用中，结果显示没有重大安全相关不良事件。

03 当前联合治疗现状

　　图3：一些代表性联合试验

双免联合，改变用药顺序会有惊喜发现

　　(1)

　　黑色素瘤患者中，通过与抗CTLA-4治疗(伊匹木单抗)联合治疗，其协同效应观察与在小鼠肿瘤模型中观察到的结果有很大的不同。在一些试验里，这种组合似乎充其量在临床反应中具有附加效应，而各种副作用，包括自身免疫相关不良事件的严重程度也显著增加。相比于单药治疗组，联合治疗组有近59%的患者经历了3或4级治疗相关不良事件，联合治疗组中OS由于治疗相关毒性作用的增加也有不同变化。因此，小鼠肿瘤模型似乎不能为解决这些治疗药物的机制或疗效提供信息。

　　此外，在该联合治疗的疗效略有增加且毒性显著增加的情况下，可以考虑连续使用抗PD-1/PD-L1治疗，然后序贯CTLA-4。这种顺序的方法可能有助于在保持疗效的同时降低显著的毒性。且经研究发现，其疗效与联合治疗组相当。

联合化疗，对长期免疫保护有重大意义

　　(2)

　　众所周知，标准化疗对细胞具有广泛的细胞毒性作用。因此，全身化疗被认为是免疫治疗的天敌。然而，一些研究表明，一些化疗药物如果使用得当，可能通过消除Treg细胞来促进T细胞免疫，并以一种能够刺激T细胞介导的免疫治疗方式增加肿瘤细胞死亡后的抗原释放。例如，叶酸途径抑制剂培美曲塞可以增强线粒体功能和T细胞活化，最近的研究结果通过在抗PD-1/PD-L1治疗中增加化疗来实现额外的抗肿瘤反应。 在一项III期临床试验中，我们将帕博利珠单抗联合化疗(培美曲塞联合铂类药物)与单独化疗对转移性NSCLC进行了比较。与单独化疗组(49.4%)相比，联合化疗组12个月的OS(69.2%)有改善。无论PD-L1肿瘤表达如何，所有组均观察到OS增加。在广泛性疾期小细胞肺癌(SCLC)和三阴性乳腺癌的几个III期临床试验中也观察到了类似的结果。

　　尽管这些联合治疗显示了适度的生存获益，但两个关键的问题仍未得到解决——由于PD-L1表达状态的可变，以及是否有足够数量的患者被纳入试验。这种联合治疗的另一个担忧是化疗对抗PD-1/PD-L1治疗的长期影响。例如，效应T细胞可以分化为记忆细胞，这对长期的免疫保护有很大意义。虽然尚不清楚化疗是否对长期记忆免疫细胞的产生产生不利影响，但更好地了解化疗如何影响免疫系统对未来的临床试验至关重要。

靶免联合，OS率可达90%

　　(3)

　　靶向治疗就像一种生物导弹，可以精准打击癌细胞病灶，但其耐药问题也一直是靶向治疗一大壁垒。抗PD-1/PD-L1治疗正可以与其优势互补，研究发现抗PD-1/PD-L1治疗长期效果，但通常需要数月的免疫细胞才能填充和协调它们在TME中的功能。因此，可能阻碍癌症生长而不对免疫系统产生不利影响的靶向治疗将是与抗PD-1/PD-L1治疗相结合的潜在候选者。

　　帕博利珠单抗联合奥西替尼，在试验发现联合治疗优于单药靶向舒尼替尼治疗，结果显示联合治疗的ORR为59.3%，而单药组的ORR为35.7%;12个月时的总生存期和中位无进展生存期(PFS)分别为90%和15.1个月。 目前，各种靶向治疗和抗PD-1/PD-L1治疗的组合正在进行临床试验。但是，目前数千种组合的临床结果还没有提供一种理想的协同效应提高疗效。

04 未来联合治疗展望

　　在不了解确切的AIR机制的情况下进一步探索治疗方案，可分为三个大方向：第一，局部改变TME;第二，阻断一般的免疫抑制机制;第三，增强T细胞介导的免疫力。值得注意的是，这些尝试大多是高度探索性的，通常需要与抗PD-1/PD-L1治疗联合使用。

（1）改变肿瘤微环境

　　先天免疫细胞上的模式识别受体(PRRs)，包括吞噬细胞和专业抗原提呈细胞(APCs)，可以检测来自感染因子的各种分子实体。PRRs对配体的检测导致各种信号通路的激活和APCs的成熟，从而激活和启动抗原特异性T细胞。这种APC活性的促进可以通过给予患者I型干扰素、toll样受体(TLR)配体或干扰素基因刺激剂(刺痛)激动剂来实现，通常作为局部注射。

　　这些组合在临床前模型中显示出了希望。一项针对晚期黑色素瘤的Ib期试验结果表明，TLR9激动剂与抗PD-1/PD-L1治疗联合使用时显示出边际有益作用。然而，一项针对实体肿瘤或淋巴瘤患者的早期试验结果表明，激动剂在单药治疗中效果最小，它们与抗PD-1/PD-L1联合治疗的价值仍不确定。

　　为了在临床中有效，这些药物必须激活先天免疫，诱导成功的炎症，从而吸引免疫系统的适应性，如T细胞，并最终诱导激活的T细胞分布到身体的其他部位，以抑制继发性肿瘤或转移。目前，未知的先天免疫是否由这些代理，即使这些药物刺激先天免疫成功，也没有保证适应性免疫会自发，在许多“冷肿瘤”，中性粒细胞甚至巨噬细胞仍可能存在于TME。

阻断免疫抑制机制

　　(2)

　　阻断免疫抑制许多一般的免疫抑制机制与AIR机制相反，这些机制不一定是由癌症甚至炎症诱导或促进的，而是维持正常内稳态所必需的。TGF-β家族蛋白介导的免疫抑制就是一个例子。

　　TGF-β家族分子从伤口愈合到细胞分化在生理功能中扮演重要角色。另一个例子是Treg细胞介导的免疫抑制，包括不必要的炎症和自身反应性。

　　此外MDSCs，是已改变的巨噬细胞或中性粒细胞的一个子集，可以积极抑制免疫反应，包括抗肿瘤免疫。现已经开发出用于靶向肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的抗体，包括CCL2、巨噬细胞集落刺激因子1受体(CSF-1R)和CCR2抗体。在TAMs上的PD-L1表达抑制了吞噬作用，这表明抗PD-1/PD-L1治疗也可能通过靶向TAMs发挥抗肿瘤作用。目前，这些药物正在进行临床试验和试验。

　　阻断这些一般免疫抑制机制的一个主要问题是不良事件的高频率发生。如前所述，这些机制通常需要调节或控制内在的自身免疫或炎症。一些免疫检查点分子，如CTLA-4和TGF-β，就属于这一类。这些蛋白的临床前肿瘤模型研究通常使用特定的抑制剂提供合理的疗效数据。在晚期肿瘤中高度多样化的TME的背景下，一种可能的解释是，这些通路在TME中并不占主导地位，但只发生在一小部分患者中。

　　(3)增强T细胞介导的免疫力

　　抗PD-1/PD-L1治疗的一个主要作用是改善TME中已存在的免疫，但其在产生全身免疫中的作用相对较小。因此，我们希望通过增强系统免疫，以使肿瘤部位持续供应效应T细胞，特别是对于晚期癌症的治疗。作为抗PD-1/PD-L1治疗的补充，我们特别讨论了T细胞治疗和共刺激方法。

对于TIME I型和IV型肿瘤，可以通过过继T细胞治疗使转移的T细胞通常被完全激活。I型和IV型肿瘤，可以通过过继T细胞治疗使转移的T细胞通常被完全激活。

　　但是这种方法也有几个解决难点：首先，转移的T细胞应该在体外工程和通常旺盛的生长和激活过程后保持迁移到肿瘤组织的能力;其次，除了PD-1/PD-L1通路外，注入的T细胞仍可能在TME中遇到未知的AIR机制。这目前很难预测，这也可能是一些使用T细胞治疗实体肿瘤的一些临床试验失败的主要原因。

T细胞共刺激。与T细胞过继治疗类似，共刺激可以极大地促进T细胞的扩张和激活。

　　例如，TNFRSF9(也称为4-1BB或CD137)是一种TNFR超家族共刺激受体，在活化的CD8+T细胞、NK细胞、B细胞和树突状细胞上表达，但在静息细胞中表达极少。激动性单克隆抗体传递CD137信号促进T细胞扩张和细胞因子产生的效应功能，刺激记忆T细胞形成并破坏T细胞耐受性。

　　05 结论

　　有些抗PD-1/PD-L1治疗已经表明，肿瘤AIR机制的发现和选择性阻断它们的治疗方法对癌症患者有效。

　　对TME的解剖、分析和分类的努力发现了具有复杂性质和高异质性的额外AIR机制，虽然我们可能只是在观察冰山一角，但仍有可能确定TME中一些主要或主导的AIR机制，从而设计出更具体的治疗方法，未来使更多患者从免疫治疗中获益。

参考文献：

　　1. Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities;Nature

　　恒瑞医药(SH600276)泽璟制药-U(SH688266)百济神州(BGNE)

　　#免疫治疗##新药研发##抗肿瘤药物#

医健十倍征途：

　　泽璟制药，大失所望。看来不好就是不好，不能心存幻想。